Ремофусцин индуцирует детоксикацию ксенобиотиков через лизосому.

Том 12 научных отчетов, номер статьи: 7161 (2022) Цитировать эту статью

1763 Доступа

3 цитаты

18 Альтметрика

Подробности о метриках

Липофусцин является типичным биомаркером старения, который естественным образом вырабатывается с течением времени. Ремофусцин (сорапразан) улучшает состояние глаз, связанное с возрастом, путем удаления липофусцина из клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В этом исследовании изучалось влияние ремофусцина на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans и лежащий в его основе механизм. Результаты показали, что ремофусцин значительно (p <0,05) продлевал продолжительность жизни C. elegans (N2) по сравнению с отрицательным контролем. Биомаркеры старения были улучшены у червей, обработанных ремофусцином. Уровни экспрессии генов, связанных с лизосомами (lipl-1 и lbp-8), ядерным рецептором гормонов (nhr-234), бета-окислением жирных кислот (ech-9) и детоксикацией ксенобиотиков (cyp-34A1, cyp-35A1). , cyp-35A2, cyp-35A3, cyp-35A4, cyp-35A5, cyp-35C1, gst-28 и gst-5) были увеличены у червей, обработанных ремофусцином. Более того, ремофусцин не смог продлить жизнь C. elegans с мутациями потери функции (lipl-1, lbp-8, nhr-234, nhr-49, nhr-8, cyp-35A1, cyp-35A2, cyp- 35A3, cyp-35A5 и gst-5), что позволяет предположить, что эти гены связаны с увеличением продолжительности жизни у C. elegans, обработанных ремофусцином. В заключение, ремофусцин активирует путь лизосома-ядро у C. elegans, тем самым повышая уровень экспрессии генов детоксикации ксенобиотиков, что приводит к увеличению продолжительности их жизни.

Старение вызывает метаболические изменения, такие как накопление липофусцина, которые, таким образом, служат биомаркером старения1. Накопление липофусцина, состоящего из сильно окисленных белков, липидов и металлов, усиливается АФК, продуцируемыми поврежденными митохондриями и лизосомами, и вызывает заболевания глаз и нейродегенеративные заболевания2. Ремофусцин (сорапразан, (7R,8R,9R)-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7 ]нафтиридин-8-ол) был разработан для лечения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и болезни Штаргардта путем удаления липофусцина из клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). ВМД и болезнь Штаргардта индуцируются старением или врожденным дефектом члена 4 подсемейства АТР-связывающих кассет А (ABCA4), а липофусцин накапливается в клетках РПЭ, что может привести к слепоте3,4. Произведенный липофусцин нелегко разлагается или выводится из старых клеток5, но было показано, что ремофусцин удаляет значительные количества липофусцина из клеток РПЭ у яванских макак6.

Модель C. elegans подходит для изучения различных биологических функций, включая болезни человека и старение7. C. elegans растет на чашках с агаром и поедает микробы, поэтому с ними легко и дешево манипулировать в лаборатории. Тело C. elegans прозрачно и видно под микроскопом. C. elegans, который размножается в основном путем самооплодотворения, имеет особенно короткую продолжительность жизни, и весь его геном секвенирован. Более того, примерно половина генов C. elegans имеет человеческие ортологи, а примерно 70% генов, связанных с заболеваниями человека, имеют гомологи C. elegans8. По мере старения C. elegans в кишечнике накапливается аутофлуоресцентный липофусцин. Таким образом, C. elegans является хорошей моделью для изучения увеличения продолжительности жизни за счет уменьшения накопления липофусцина, поскольку накопление липофусцина сокращает продолжительность жизни C. elegans.

Увеличение продолжительности жизни происходит за счет многих факторов, таких как ограничение диеты (DR) и усиление иммунитета у широкого спектра таксонов, от дрожжей до приматов9,10. Многие пути, регулирующие продолжительность жизни, связаны с метаболизмом липидов, а липиды действуют как сигнальные молекулы в сигнальных путях долголетия. Липидный обмен также изменяется с течением времени, и, таким образом, старение и продолжительность жизни регулируются передачей сигналов липидов11. Гены бета-окисления активируются в состоянии, подобном ограничению диеты (DR), что приводит к уменьшению количества накопленного жира, что приводит к снижению уровня активных форм кислорода (АФК). АФК связаны со старением и окислительным повреждением12. DR – одно из наиболее влиятельных экологических вмешательств, которое продлевает продолжительность жизни различных видов13. Повышенное бета-окисление жирных кислот индуцирует экспрессию генов детоксикации ксенобиотиков для очистки липофильных эндотоксинов, образующихся во время катаболизма липидов, и возникающий в результате метаболический сдвиг увеличивает продолжительность жизни C. elegans14. В состоянии ДР лизосомы играют важную роль на ранних катаболических этапах деградации липидов15. C. elegans содержит восемь лизосомальных липаз, от LIPL-1 до LIPL-816; LIPL-4 был тщательно изучен, поскольку он играет важную роль в аутофагии, жировом обмене и лизосомальной активности, которые связаны с долголетием у C. elegans17,18,19. Среди генов лизосомальной липазы, Lipl-1 является наиболее активным в состоянии натощак, и его последовательность аналогична последовательности человеческой лизосомальной кислой липазы (оценка BLAST 9e-78)20. Однако механизм, с помощью которого LIPL-1 продлевает жизнь C. elegans, не изучен.