Лигнан из Alnus japonica ингибирует опухолевые сферы глиобластомы путем подавления FOXM1.

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 13990 (2022) Цитировать эту статью

903 Доступа

1 Цитаты

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Известно, что Forkhead Box M1 (FOXM1) регулирует пролиферацию клеток, апоптоз и онкогенез. Лигнан (-)-(2R,3R)-1,4-O-диферулоилсекоизоларицирезинол (DFS) из Alnus japonica продемонстрировал противораковое действие против клеток рака толстой кишки путем подавления FOXM1. Настоящее исследование предположило, что DFS может оказывать противораковое действие на опухолевые сферы (TS) глиобластомы (GBM). Репортерные анализы иммунопреципитации и люциферазы проводили для оценки способности DFS подавлять ядерную транслокацию β-катенина посредством связывания β-катенина/FOXM1. TS GBM, предварительно обработанные DFS, оценивали для оценки способности DFS ингибировать TS GBM и их транскрипционные профили. Эффективность in vivo исследовали на моделях ортотопических ксенотрансплантатов GBM. Экспрессия FOXM1 была выше в GBM, чем в нормальных тканях. Деградация белка FOXM1, индуцированная DFS, блокировала транслокацию β-катенина в ядро ​​и, следовательно, подавляла нижестоящие гены-мишени путей FOXM1. DFS ингибировал жизнеспособность клеток и уровень АТФ, одновременно увеличивая апоптоз, а также уменьшая образование опухолевых сфер и инвазивность TS GBM. А DFS снижал активность транскрипционных факторов, связанных с онкогенезом, стволовостью и инвазивностью. DFS значительно ингибировал рост опухоли и продлевал выживаемость мышей в моделях GBM с ортотопическими ксенотрансплантатами. Это предполагает, что DFS ингибирует пролиферацию GBM TS путем подавления FOXM1. DFS может быть потенциальным терапевтическим средством для лечения ГБМ.

Глиобластома (ГБМ), наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль головного мозга, отличается высокой агрессивностью1. Несмотря на интенсивное хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию, пациенты с ГБМ имеют высокий уровень смертности и плохой прогноз1,2,3. Более того, на сегодняшний день относительно мало известно о клетках, из которых происходит ГБМ, или о генетических мутациях, которые сопровождают онкогенез ГБМ, поэтому ГБМ все еще остается заболеванием, которое трудно победить4,5. Однако предыдущие исследования показали, что опухолевая сфера GBM (TS), характеризующаяся резидентными клетками GBM в культуре, обладает резистентными к лечению свойствами, а также профилем стволовости и способностью образовывать опухоли, и было показано, что она имеет ценность для клинического использования6. 7.

Forkhead Box M1 (FOXM1) является членом семейства транскрипционных факторов Forkhead Box, который, как было показано, регулирует восстановление повреждений ДНК, клеточную пролиферацию, апоптоз, ангиогенез и онкогенез8. Экспрессия FOXM1 значительно повышена во многих опухолях человека, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, базальноклеточную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак толстой кишки, медуллобластому и GBM9,10,11,12,13. Высокая экспрессия FOXM1 в клетках глиомы повышает туморогенность, инвазивность и ангиогенез на животных моделях GBM14,15,16. Более того, было обнаружено, что FOXM1 регулирует сигнальный путь Wnt/β-catenin, способствуя ядерной транслокации β-catenin 17,18.

Alnus japonica (Betulaceae) — растение, используемое в качестве лекарственной травы в Восточной Азии. Это растение содержит фармакологически активные соединения, в том числе выделенный лигнан (-)-(2R,3R)-1,4-O-диферулоилсекоизоларицирезинол (ДФС), который, как было обнаружено, снижает жизнеспособность клеток рака толстой кишки и прерывает клеточный цикл. . Ранее мы сообщали, что DFS препятствует транслокации β-катенина в ядро ​​и впоследствии снижает уровни экспрессии генов, опосредованных β-катенином, посредством подавления экспрессии белка FOXM1 при раке толстой кишки19. DFS также индуцировал аутофагию и стресс эндоплазматического ретикулума (ER) в клетках рака простаты и толстой кишки20. Взаимодействия FOXM1/β-катенин также могут регулировать стволовость и туморогенность стволовых клеток глиомы18. Поскольку TS GBM устойчивы к традиционным методам лечения, таким как лучевая терапия и химиотерапия, они считаются хорошей платформой для тестирования терапевтической эффективности потенциальных лекарств. Мы попытались найти многообещающее средство против ГБМ из лекарственных растений, таких как A. japonica. Однако относительно мало известно о влиянии DFS на GBM TS.