Вирусная коинфекция способствует иммунопатогенезу туберкулеза посредством передачи сигналов IFN типа I.

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3155 (2022) Цитировать эту статью

3984 Доступа

3 цитаты

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Туберкулез (ТБ), вызываемый Mycobacterium Tuberculosis (Mtb), часто обостряется при коинфекции, но лежащие в его основе иммунологические механизмы остаются неясными. Здесь, чтобы выяснить эти механизмы, мы используем модель коинфекции Mtb и вируса лимфоцитарного хориоменингита. Вирусная коинфекция значительно подавляет продукцию Mtb-специфического IFN-γ, вызывая повышенную бактериальную нагрузку и гипервоспаление в легких. Блокада передачи сигналов IFN типа I спасает Mtb-специфичный ответ IFN-γ и улучшает иммунопатологию легких. Секвенирование отдельных клеток, иммунофлуоресцентное окрашивание тканей и эксперименты по адоптивному переносу показывают, что передача сигналов IFN типа I, индуцированная вирусной инфекцией, может ингибировать выработку CXCL9/10 в миелоидных клетках, в конечном итоге нарушая легочную миграцию Mtb-специфичных CD4+ Т-клеток. Таким образом, наше исследование показывает, что увеличение и сохранение IFN типа I в результате коинфекции вируса до легочной локализации Mtb-специфичных клеток Th1 усугубляет иммунопатогенез туберкулеза, препятствуя притоку Mtb-специфичных клеток Th1. Наше исследование подчеркивает отрицательную функцию ответов IFN типа I, вызванных вирусной коинфекцией, в задержке Mtb-специфических ответов Th1 в легких.

Туберкулез (ТБ) остается печально известным инфекционным заболеванием, вызываемым одним бактериальным возбудителем (Mycobacterium Tuberculosis, Mtb). Было подсчитано, что почти четверть населения мира латентно инфицирована Mtb и что почти 10% этих людей перейдут в активное состояние1,2 в течение своей жизни.

Сопутствующие или последовательные инфекции другими возбудителями могут изменить прогрессирование туберкулеза в сторону обострения легочной патологии, а дополнительные инфекции у пациентов с активным заболеванием туберкулезом также препятствуют усилиям по снижению распространенности МТБ во всем мире. Наилучший пример: коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и Mtb приводит к пагубным последствиям с высокой смертностью среди больных активным туберкулезом и увеличивает вероятность реактивации латентной туберкулезной инфекции3,4,5. Кроме того, грипп и гельминтозы также усугубляют туберкулезную легочную патологию6,7. Одной из возможных причин ухудшения патогенеза Mtb является то, что коинфекция гельминтами направляет искаженный иммунный ответ Т-хелперов 2 (Th2) и нарушает необходимый защитный ответ Т-хелперов 1 (Th1)8,9. Более того, было обнаружено, что инфекция гриппа, за которой следует бактериальная инфекция, вызванная несколькими бактериями, является основной причиной роста смертности во всем мире10,11. На животных моделях было показано, что инфекция вирусом гриппа А вызывает существенное увеличение восприимчивости к вторичной бактериальной инфекции, включая инфекцию Mtb, что приводит к увеличению бактериальной нагрузки и повреждению тканей и снижению выживаемости12,13,14. Однако основной механизм изменения иммунного ответа на туберкулез при коинфекции остается недостаточно изученным из-за ограниченности клинических и доклинических экспериментальных данных.

Интерфероны I типа (IFN, главным образом IFN-α и IFN-β) в последнее время привлекают все большее внимание в связи с их ролью в патогенезе туберкулеза. Хотя IFN типа I необходимы для защиты от вирусной инфекции15,16, недавно было обнаружено, что они вызывают иммунопатологические реакции при инфекции Mtb17. Данные экспериментальных моделей на мышах и людях подтверждают вредное действие интерферонов типа I на исходы туберкулеза. Сверхэкспрессия генов, связанных с IFN типа I, была обнаружена в крови на ранних стадиях инфекции Mtb до перехода в активное заболевание, что позволяет предположить, что системная активация ответа IFN типа I является критическим фактором, определяющим начало активного заболевания из латентного состояния18 , 19. Кроме того, транскрипционные профили образцов крови пациентов с активным туберкулезом выявили повышенную экспрессию гена, индуцируемого IFN I типа, что коррелировало с прогрессированием заболевания и ограничивало успех лечения Mtb20. Эти результаты также были подтверждены на различных группах пациентов с разным генетическим и географическим происхождением21,22,23. У мышей, инфицированных сначала вирусом гриппа, основным индуктором продукции IFN типа I in vivo, а затем инфекцией Mtb, легочная патология ухудшалась по IFN-зависимому типу24. Более того, было показано, что IFN типа I, полученные из макрофагов, способствуют индуцированной Mtb гибели макрофагов, а блокада передачи сигналов IFN типа I, как было показано, усиливает активность рифампина25. Кроме того, сообщалось, что величина индуцированной Mtb продукции IFN типа I у мышей различается в зависимости от штамма Mtb. У мышей, инфицированных клинически выделенными штаммами Mtb, такими как HN878 и BTB02-171, наблюдалось повышенное производство IFN типа I по сравнению с мышами, инфицированными лабораторно адаптированными штаммами, такими как H37Rv26,27,28. Основной механизм дифференциальных уровней продукции IFN типа I для различных штаммов Mtb в системе инфекции макрофагов in vitro был связан с их способностью вызывать митохондриальный стресс, генерацию активных форм кислорода и высвобождение митохондриальной ДНК хозяина в цитозоль29. Аналогично, различные молекулярные функции IFN типа I в патогенезе Mtb были предложены на основе измененной врожденной функции макрофагов и нейтрофилов30. Однако влияние интерферонов I типа на иммунную систему легких, в частности на Т-клеточный иммунитет, в патогенезе коинфекции Mtb с другими патогенами до сих пор неясно.